一. 前言

2025中國藥典更新，對制藥生產(chǎn)包材、輔料做出了新的指示，當下包材、輔料管理愈發(fā)嚴格，新增殘留溶劑、細菌內(nèi)毒素、微生物控制等檢測要求，需評估抑菌劑必要性和用量，標準協(xié)調(diào)同步國際對我們企業(yè)來說是一個很大的挑戰(zhàn)。

本文關(guān)鍵詞：2025中國藥典、包材輔料、微生物限度、微生物菌落控制、潔凈區(qū)殺孢子劑、潔凈區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)消毒滅菌、無菌室、藥典新規(guī)、醫(yī)藥、殺孢子劑、工廠潔凈室微生物控制、生物工程GMP車間微生物、芽孢、腐蝕性、有效性、空氣物表消毒、一站式消毒滅菌解決方案、技術(shù)咨詢服務(wù)。

二. 包材、輔料健全嚴格質(zhì)量管理制度  

（一）嚴格變更管理

建立嚴格變更管理體系，根據(jù)其存在的風(fēng)險，進行最初步的風(fēng)險評估，根據(jù)風(fēng)險確定生產(chǎn)中變更的類別，開展相應(yīng)的研究，對于可能影響藥用輔料、藥品包材質(zhì)量的變更(如生產(chǎn)工藝、原料來源、生產(chǎn)場地環(huán)境的變更）應(yīng)當在研究過程中與質(zhì)量管理部門進行充分的溝通，批準后更新藥審中心原輔料、包材登記平臺信息，告知藥品上市許可持有人。

（二）質(zhì)量追溯

   建立包材、輔料質(zhì)量追溯體系，配備與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的專業(yè)機構(gòu)與人員，建立詳細的質(zhì)量管理追溯、操作規(guī)程、記錄，對原輔料、包材的現(xiàn)場審核，增添微生物控制、殘留溶劑、細菌內(nèi)毒素等檢測，尤其是對于微生物控制內(nèi)部需要采取高標準對待，入廠檢驗項目需要專人專業(yè)現(xiàn)場取樣審核，規(guī)劃區(qū)域便于原輔料、包材的后續(xù)追溯。

（三）加強供應(yīng)商管理質(zhì)量審核

建立供應(yīng)商質(zhì)量檔案，對生產(chǎn)藥品所有的供應(yīng)商（包含生產(chǎn)企業(yè)、+經(jīng)銷商）進行評估批準，根據(jù)風(fēng)險評估管理原則，對主要原輔料、包材的供應(yīng)商（尤其是生產(chǎn)企業(yè)）進行定期的現(xiàn)場審核評估，對于評估不合格的供應(yīng)商以及生產(chǎn)廠家采取二次復(fù)核，復(fù)核合格條件應(yīng)高于國家標準不少于6%，滿足企業(yè)內(nèi)部標準，對于生產(chǎn)廠家，藥包材成品的存貯、輸送、檢驗報告結(jié)果都需要提供給供應(yīng)公司專部檢查，尤其在微生物控制方面，要秉持標準的限度，攜帶菌群雜亂對于入廠后處理有著很大的難度。

三.輔料、包材存在環(huán)境條件

  （一）存放環(huán)境

1. 環(huán)境中浮游菌、沉降菌標準對標于該區(qū)域新國標（符合藥品生產(chǎn)條件普遍優(yōu)于國標6%），此外增添殘留溶劑、細菌內(nèi)毒素、微生物控制等新環(huán)境檢測。

2. “監(jiān)管人"首先要求自身做好微生物防范，直接接觸包材時（內(nèi)包材內(nèi)外兩層包裝，內(nèi)包材只開最外層觸摸內(nèi)層也屬于直接接觸，外包材開啟或直接觸及），要先對觸及部位進行普消，晾干后避免過大幅度動作，在源頭減少后續(xù)污染的可能性，內(nèi)包材處理最外層包裝后，其內(nèi)層包裝層裸露在外（內(nèi)包材不裸露在外），應(yīng)在處理最外層后盡快進入C級潔凈區(qū)進行工藝滅菌（通常外置環(huán)境不超過120min，具體細則由內(nèi)部sop而定），按照區(qū)域等級遞級進入。

3. 藥用原輔料：許多藥用原輔料具有吸濕性、熱敏性等特性。例如，含有揮發(fā)性成分的原輔料，溫度過高會加速成分揮發(fā)，影響藥效，如冰片、薄荷腦等，一般需儲存在陰涼處（溫度不超過20℃，恒溫車間內(nèi)要求不超16℃）。而一些易吸潮的原輔料，如淀粉、蔗糖等，濕度過高會導(dǎo)致其含水量增加，可能引發(fā)霉變、結(jié)塊等問題，通常要求儲存環(huán)境的濕度控制在45%-65%RH（相對濕度）。對于一些生物制品類的藥用原輔料，如酶、蛋白質(zhì)等，對溫度要求更為嚴格（部分藥品要遵循API活性區(qū)間溫度），可能需要在2-8℃的冷藏條件下儲存，以保持其生物活性。

4. 藥包材：藥包材的性能也會受到溫度和濕度的影響。例如，鋁塑泡罩包裝材料，濕度過高可能導(dǎo)致鋁箔受潮氧化，影響其阻隔性能，進而影響藥品的穩(wěn)定性；而溫度過高或過低可能會使塑料類藥包材發(fā)生變形、變脆等情況，影響其密封性能和使用效果。因此，藥包材的儲存環(huán)境一般也要求控制適宜的溫度和濕度，通常溫度控制在區(qū)間15-25℃，濕度在45%-65%RH。

（二）使用環(huán)境

1. 內(nèi)包材使用環(huán)境多為高規(guī)格環(huán)境，其使用環(huán)境對標高規(guī)格，內(nèi)

包材多涉及干預(yù)（在進行干預(yù)時，要在層流下，利用A/B隔斷密封手套進行操作，其動作要緩慢、幅度小。自上而下進行操作，避免打破區(qū)域?qū)恿鲀?nèi)的流動趨勢，影響干預(yù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計結(jié)果）

2. 外包材存在區(qū)域多為C/D級環(huán)境且人員操作區(qū)居多，人員

流大，攜帶菌危險系數(shù)高，人員攜帶革蘭氏陰/陽性菌會直接影響包材微生物菌落，會破壞存在環(huán)境，由于人員流動會傳播，造成無法追溯的污染。C/D級環(huán)境微生物限度要求提高，浮游菌、沉降菌，塵埃粒子超標準4%會對包材造成大面積污染，對于后續(xù)的采樣也會造成偏差導(dǎo)致數(shù)據(jù)錯亂。

三. 包材、輔料的微生物檢測方式

（一）氣相色譜—質(zhì)譜聯(lián)用法（GCMS）

該方法針對藥典新增的殘留溶劑檢測，其抗干擾能力強，靈敏度高，結(jié)果偏差小，通過將樣品中的的殘留溶劑在特定條件（不同包材所用方式不同）下進行氣化，進入氣相色譜柱分離，再通過質(zhì)譜檢測器進行定性和定量分析。適用于藥用復(fù)合膜、復(fù)合硬片、部分西林瓶瓶塞等復(fù)雜基質(zhì)藥品包材溶解殘留量的檢測，能準確檢測出多種有機溶劑殘留。

（二）凝膠法

該方法針對藥典新增的細菌內(nèi)毒素檢測，利用鱟試劑與細菌內(nèi)毒素發(fā)生凝集反應(yīng)，通過觀察凝膠的形成情況來判斷供試品中細菌內(nèi)毒素結(jié)果是否符合標準。當測定結(jié)果有偏差爭議時，除另有規(guī)定（內(nèi)部檢測sop）外，以凝膠試驗結(jié)果為準。

（三）光度測定法（濁度法和顯色基質(zhì)法）

濁度法是通過檢測鱟試劑與內(nèi)毒素反應(yīng)過程中產(chǎn)生的濁度變化來定量內(nèi)毒素；顯色基質(zhì)法是利用內(nèi)毒素激活鱟試劑中的酶，使特定底物顯色，通過測定吸光度來定量內(nèi)毒素。這兩種方法為大統(tǒng)方法，但操作需要一定的操作能力以及規(guī)范性，對結(jié)果數(shù)據(jù)偏向大，需要格外注意。

（四）微生物限度檢查法（微生物計數(shù)法和抑制菌檢查法）

1. 該方法針對微生物控制，微生物限度檢查飯包括微生物計數(shù)法（通則1105）和控制菌檢查法（通則1106）。需對每批培養(yǎng)基進行適用性檢查，允許使用商品化預(yù)制培養(yǎng)基，但在使用前2h完成環(huán)境所需驗證。

2. 微生物計數(shù)時，需氧菌總數(shù)測定選擇平均菌落數(shù)＜250CFU/碟，霉菌和酵母菌總數(shù)測定選擇＜50CFU/碟?？刂凭鷻z查中，當供試品檢出控制菌或不可接受微生物（尤其是洋蔥伯克霍爾德菌）時，需進行調(diào)查和風(fēng)險評估，以決定是否允許復(fù)試。

四.面對輔料、包材微生物污染如何處理

（一） 針對存放環(huán)境，預(yù)先進行普消處理，可以采用對包材、盛載輔料容器材料（多數(shù)企業(yè)內(nèi)部會采取藥用不銹鋼材料）友好的消毒劑，可以使用奧克泰士產(chǎn)品，對API無影響，對包材友好不干涉，在封閉空間內(nèi)進行抽點范圍噴灑(抽點范圍噴灑是為了防止改變環(huán)境中的濕度，對包材產(chǎn)生潮化影響）。

（二） 針對拆封后使用環(huán)境，為了避免不可接受微生物超標，尤其是BCC、革蘭氏陰/陽性菌的污染，應(yīng)對人員五指、軀干關(guān)節(jié)等可能直接接觸部位進行標準消毒滅菌，可以采用奧克泰士產(chǎn)品，對人體無害，無色無味，滅菌效果優(yōu)異，滅菌效期長，有效避免了因存放、使用跨度長所帶來的微生物污染影響。

.奧克泰士殺孢子劑優(yōu)勢：

l 符合2025《中國藥典》規(guī)范，符合新規(guī)理念，對新增檢測不造成數(shù)據(jù)偏差影響，維護檢測偏差的真實性。

l 無殘留、無毒衍生物、對人體健康無害，不影響藥品API、包材、輔料穩(wěn)定性。

l 良好的材料兼容性，可以長期規(guī)劃使用。

l 滅菌效率無差異，效果持續(xù)周期長。

l 其主要成分是過氧化氫、銀離子，使用后能夠分解為水和氧氣，大大了緩解企業(yè)殘留溶劑方面壓力。

針對新規(guī)帶來的檢測要求，面對微生物污染問題，建議采用奧克泰士產(chǎn)品！為生產(chǎn)環(huán)境穩(wěn)定、工作效率、微生物控制保駕護航！我們也將竭誠為您提供專業(yè)技術(shù)服務(wù)：

（1）根據(jù)客戶需求，指導(dǎo)和協(xié)助客戶建立和完善生產(chǎn)系統(tǒng)殘留溶劑、細菌內(nèi)毒素、微生物檢驗體系，包括采樣計劃、預(yù)防性消毒程序等工作。

（2）指導(dǎo)和協(xié)助客戶對實際生產(chǎn)過程中微生物污染進行分析查。

（3）對各類微生物污染問題提供針對性解決方案，指導(dǎo)和協(xié)助客戶執(zhí)行方案直至解決微生物污染問題，提供閉合鏈條式服務(wù)。

（4）提供后續(xù)管控方案，防范微生物污染的再次發(fā)生。

（5）對客戶現(xiàn)用消毒產(chǎn)品/方式的驗證評估提供技術(shù)建議。

（6）根據(jù)客戶需求，對客戶員工進行微生物學(xué)和消毒學(xué)方面的技術(shù)培訓(xùn)。